Некоторые клетки мозга способны сопротивляться токсическим процессам, связанным с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции. Теперь ученые выяснили, почему так происходит. Исследование, опубликованное в журнале Cell, выявило ключевой молекулярный механизм, который помогает нейронам избавляться от опасных белковых скоплений, пишет ScienceAlert.
Нейродегенеративные заболевания, включая деменцию, характеризуются накоплением в мозге аномально свернутых белков, которые образуют агрегаты и постепенно приводят к гибели нейронов. Одним из главных «виновников» считается тау-белок. В нормальном состоянии он выполняет важные функции — стабилизирует внутренние структуры клетки и участвует в транспорте питательных веществ. Однако при неправильной свертке тау начинает слипаться в токсичные скопления. Чем больше таких агрегатов, тем тяжелее течение болезни.
В новой работе исследователи применили масштабный генетический скрининг на основе технологии CRISPR. Ученые работали с выращенными в лаборатории нейронами, полученными из человеческих стволовых клеток. Важной особенностью эксперимента стало то, что клетки несли реальную мутацию, вызывающую заболевание, — MAPT V337M. Эта мутация приводит к усиленному образованию патологической формы тау, известной как «альцгеймеровская складка».
С помощью CRISPR исследователи последовательно «выключили» почти каждый ген в человеческом геноме — около 20 тысяч генов — чтобы определить, как они влияют на накопление токсичного тау. В итоге более 1000 генов оказались вовлечены в процесс образования вредных белковых скоплений.
Особое внимание привлек белковый комплекс CRL5SOCS4. Он действует как своеобразная «клеточная служба химзащиты»: прикрепляет к молекулам тау специальную метку, которая направляет их в протеасомы — системы утилизации белков внутри клетки. Таким образом, опасные формы тау уничтожаются до того, как успевают образовать агрегаты.
Чтобы проверить, соответствует ли лабораторная модель реальной картине заболевания, ученые обратились к данным Seattle Alzheimer's Disease Brain Atlas — базы, основанной на анализе тканей мозга умерших пациентов с болезнью Альцгеймера. Выяснилось, что клетки с более высокой экспрессией CRL5SOCS4 демонстрировали лучшую выживаемость.
Исследование также показало связь между накоплением токсичного тау и нарушениями работы митохондрий — энергетических центров клетки. Когда ученые подавляли гены, отвечающие за функцию митохондрий, в нейронах начинали образовываться фрагменты тау-белка. Эти фрагменты напоминают биомаркер, который обнаруживается в крови и спинномозговой жидкости пациентов с Альцгеймером. Предполагается, что клетки вырабатывают такие фрагменты в ответ на окислительный стресс — процесс, усиливающийся с возрастом и при нейродегенерации.
Нарушения в митохондриальных генах, по словам авторов, делают тау более «липким» и склонным к образованию агрегатов.
Работа демонстрирует, как масштабный генетический скрининг способен раскрывать ранее неизвестные механизмы болезни. Помимо CRL5SOCS4, исследователи обнаружили и другие потенциально важные пути регуляции уровня тау, однако их роль еще предстоит изучить.
Авторы предлагают два возможных терапевтических направления. Первое — усиление активности комплекса CRL5SOCS4, чтобы ускорить удаление токсичных форм тау. Это может быть достигнуто, например, с помощью молекул, усиливающих взаимодействие комплекса с белком. Второе направление — защита протеасом от окислительного стресса, поскольку при повреждении они хуже справляются с переработкой дефектных белков.
По мнению ученых, в будущем терапия может быть направлена на усиление естественных защитных механизмов мозга. Эволюция уже выработала способы противостояния нейродегенерации — задача медицины состоит в том, чтобы научиться их поддерживать и усиливать.